叶定伟：中叶癌治疗进展盘点

中叶恶性肿瘤起因移往或者去势抵挡是目此前恶性肿瘤治疗之前较为无能为力的解决办法。脸部治疗的手段包括皮质醇治疗、治疗、病原体治疗及放射性反应器素等。对于某些特殊患儿亚群，新型基因序列载体促生素PARP促病毒和PD-1/PD-L1促病毒的此前期乳恶性肿瘤之前结果也是相当令人鼓舞的。本文就2019年度中叶恶性肿瘤领域治疗的详细量化实质性作一总结性回顾。近年来恶性肿瘤在我国女性之前的感染率呈不停飙升势态，感染率增更高和贫困人口、与世隔绝方法西方化有关。中叶恶性肿瘤起因移往或者去势抵挡是目此前恶性肿瘤治疗之前较为无能为力的解决办法。近期基础性和临床详细量化早已声称了部分恶性肿瘤实质性的关键驱动变异，大量制药刚刚不停被研发或者早已许可上市（表1），中叶恶性肿瘤患儿的生存环境预后早已得到突出强化。本文回顾总结了2019年度中叶恶性肿瘤治疗领域的一些重要详细量化实质性。

1 雄皮质醇复合物载体治疗

多数恶性肿瘤都会随着等待时间的演进不可避免地工业发展为去势抵挡性恶性肿瘤（CRPC），在移往性恶性肿瘤之前很多患儿在接纳雄皮质醇剥夺治疗（androgen deprivation therapy, ADT）的第一年之前就可能会起因。目此前AR讯号转导通路仍然是实质性期恶性肿瘤的详细量化热点。

1.1 抑制雄皮质醇的生物衍生物

阿比特龙是种（Abiraterone）是CYP17A1的促病毒，同时载体17a-羟化酶和17，20-降解双链，从而抑制残余的雄皮质醇衍生物。2011年起阿比特龙是种相继被欧洲药品管理者局和食品药品管理者局许可运用于维兰他赛治疗后的移往性去势抵挡性恶性肿瘤（metastatic castration-resistant prostate cancer，mCRPC）患儿的治疗以及尚未接纳过治疗的mCRPC患儿的治疗。目此前阿比特龙是种的详细量化之前长期在中叶恶性肿瘤的协同施用之前。LATITUDE详细量化终期得出结论阿比特龙是种协同强的松＋ADT对比ADT治疗在移往性去势诱发恶性肿瘤（metastatic castration-sensitive prostate cancer，mCSPC）人群能突出生存环境受益。亚三组得出结论，阿比特龙是种协同强的松＋ADT治疗对于更高承受mCSPC患儿总生存环境受益突出，但对于较低承受mCSPC患儿对比ADT治疗并未突出受益[1]。

1.2 雄皮质醇复合物阻断

恩杂鲁胺（Enzalutamide）是第二代高血压类AR促病毒，已获得许可运用于接纳/尚未接纳维兰他赛治疗的CRPC患儿的治疗。在归属于mCRPC患儿的III期AFFIRM试验之前、PREVIL试验之前之前，无论是在维兰他赛治疗此前后适用恩杂鲁胺，都能使mCRPC患儿生存环境受益。在归属于无移往CRPC患儿的PROSPER试验之前之前，2019年Lancet oncology的修正详细量化得出结论恩杂鲁胺不仅可以延长患儿生存环境等待时间，同时还并不需要延长患儿的与世隔绝质量GIS计量等待时间，（恩杂鲁胺三组vs双盲三组，22.11个同年vs 14.75个同年，HR=0.75，95％CI：0.63~0.90，P=0.0013）[2]。阿帕鲁胺（Apalutamide）是新一代的用药AR促病毒，它能这样一来与AR的底物相辅相成域相辅相成，并阻挠AR走法、DNA相辅相成及AR抑制的核糖体程序在。以非移往性CRPC为详细量化取向的SPARTAN试验之前归属于了1207例更高移往风险的CRPC患儿，患儿按2：1随机分三组，在接纳雄皮质醇剥夺治疗的基础性上分别接纳阿帕鲁胺（240mg/天）或者双盲的治疗，详细量化得出结论阿帕鲁胺三组无移往之前位生存环境等待时间为40.5个同年，双盲三组为16.2个同年（HR=0.28，95%CI：0.32~0.63，P<0.001）, 阿帕鲁胺三组的无征状实质性等待时间也突出长于双盲三组（HR=0.45，95%CI：0.32~0.63，P<0.001）[3]。阿帕鲁胺运用于治疗mCSPC的III期乳恶性肿瘤之前TITAN也于2019年发布了令人振奋的结果，第一次之前期量化指引阿帕鲁胺三组无检查和实质性生存环境数目突出更高于双盲三组[4]，2019年9同年阿帕鲁胺获得FDA许可运用于移往性去势诱发恶性肿瘤的治疗。达洛鲁胺（Darolutamide）是一种雄皮质醇复合物拮促剂，对血脑屏障的渗透性较较低，对A型γγ氨基丁酸的亲和力也较较低，此前期乳恶性肿瘤之前的结果指引达洛鲁胺与阿帕鲁胺和恩杂鲁胺相比，潜在的毒性作用更小。2019年7同年达洛鲁胺获得FDA许可运用于治疗非移往性CRPC患儿，这主要是基于ARAMIS的III期乳恶性肿瘤之前结果。ARAMIS共计归属于1509名非移往性mCRPC患儿，在达首次辨别终点的量化之前达洛鲁胺三组无移往实质性等待时间为40.4个同年，双盲三组为18.4个同年（HR=0.41, 95%CI：0.34~0.50，P1.3 电子器件雄皮质醇治疗

肿瘤可以通过转变AR扩增、等位基因序列和翻译者后润色等行为来调控AR活性，从而考虑到慢性雄皮质醇的剥夺生存环境环境。但是同时较低甲状腺皮质醇生存环境环境和AR以致于表达都会导致CRPC细胞膜在超生理准确度的雄皮质醇生存环境环境下脆性降低，实质性抑制DNA复制、诱导脱氧反应器糖反应器酸DNA断裂，从而抑制细胞膜生长、促进凋亡。甲状腺皮质醇用药协同ADT的电子器件雄皮质醇治疗（bipolar androgen therapy，BAT）可以获得更高/较低准确度睾丸皮质醇之间的快速循环。针对恩杂鲁胺实质性后的mCRPC患儿适用BAT详细量化的II期详细量化（NCT02090114）最近远超了其主要终点，患儿（n = 30）每4周接纳环戊丙醇甲状腺皮质醇（400mg肌肉注射）协同ADT治疗，入三组病人30％（n=9）的PSA降较低、36％（n=5）的可测量恶性肿瘤症实际上检查和中间体。在BAT实质性后患儿再次接纳恩杂鲁胺治疗[7]。III期TRANSFORMER试验之前将阿比特龙是种抵挡的mCRPC患儿随机分配到恩杂鲁胺三组和BAT三组，并显然BAT治疗可以强化mCRPC患儿检查和无实质性生存环境期（NCT02286921）。近期的详细量化看出具DNA重击后大修（DNA damage repair，DDR）基因序列和/或细胞膜周期调控方面基因序列等位基因序列的恶性肿瘤之前BAT治果更为充分利用[8]。

2 化学化学疗法

维兰他赛（Docetaxel）是mCRPC患儿之前首个延长总生存环境的治疗促生素，自2004年以来，它与泼尼松联用一直是mCRPC患儿的标准化学疗法。对于mCSPC患儿，特别是承受更高的患儿，接纳维兰他赛治疗和ADT协同，OS并不需要明显受益[9]。多之前心II期随机详细量化维兰他赛协同恩杂鲁胺对比维兰他赛单药队内治疗mCPRC患儿的CHEIRON详细量化也于2019年ASCO列入详细量化结果，维兰他赛协同恩杂鲁胺6个同年患儿尚未实质性率突出提更高，详细量化远超其主要终点，并看出维兰他赛协同恩杂鲁胺可行且安全可耐受，但并并未提更高OS[10]。拉基他赛（Cabazitaxel）是第二代半衍生物微管蛋白相辅相成紫杉烷，在归属于适用维兰他赛后实质性的mCRPC患儿的PICPIC III期乳恶性肿瘤之前之前，拉基他赛相对米索蒽醌突出强化了OS（拉基他赛三组15.1个同年，95％CI：14.1~16.3；米托蒽醌三组12.7个同年，95％CI：11.6~13.7；HR=0.70，95％CI：0.59~0.83，P3 病原体化学疗法

主动病原体逃逸可保护其尽量减少神经系统的检测和挟坏。逃逸选择性包括病原体抑制细胞膜（调节性T细胞膜和髓样抑制细胞膜）、可溶性变异（白介素-6、白介素-10，微血管内皮趋化变异和升华趋化变异等）和讯号传递信息途径（病原体外都会），病原体治疗是通过进一步提高或再次抑制促病原体力来远超对敌细胞膜的期望。

3.1 治疗性药物

Sipuleucel-T是第一个获得许可的病原体治疗药物，在无征状或征状轻微的mCRPC女性之前看出出生存环境受益。Sipuleucel-T由被重三组融汇蛋白体外抑制的诱导外周血上皮细胞膜三外是由，该融汇蛋白包含与酸度粒-巨噬细胞膜小山刺激变异融汇的酸度磷酸酶。IMPACT III期试验之前看出Sipuleucel-T三组患儿之前位生存环境期相对对照三组延长了4.1个同年。基于这些结果，Sipuleucel-T被EMA（2013）和FDA（2010）许可运用于CRPC的治疗。

3.2 病原体外都会促病毒

病原体外都会是神经系统之前的异味或抑制性分子，病原体外都会并不需要阻挠宿主神经系统对肿瘤作出中间体。抑制性外都会分子的阻截并不需要抑制神经系统查杀细胞膜，这已成为恶性肿瘤症病原体化学疗法的新期望。伊匹木类药物（Ipilimumab）是一种针对CTLA-4的促病毒，CTLA-4是一种并不需要持续上升神经系统功能的蛋白复合物。在归属于尚未接纳过治疗、无内脏移往的mCRPC患儿的III期乳恶性肿瘤之前并尚未指引伊匹木类药物相对双盲具生存环境优势。目此前伊匹木类药物的详细量化主要集之前在协同施用治疗中叶恶性肿瘤。Nivolumab是针对程序性遇害复合物（programmed death receptor，PD-1）的人类促病毒，可阻挠PD-L1与活化T细胞膜上的PD-1相辅相成，从而使神经系统攻击肿瘤。月内列入的Nivolumab协同依匹拉类药物治疗维兰他赛尚未治疗此前/治疗后实质性的mCRPC的II期乳恶性肿瘤之前随访6个同年后的量化结果指引，尚未适用治疗、这样一来适用该三再次组合的患儿与适用治疗后再适用该三再次组合的患儿客观加重率（objective response rate，ORR）分别为26％和10％。PD-L1≥1％、DDR、同源重三组缺陷或之前位等位基因序列承受患儿的ORR较更高[11]。在FDA许可PD-1促病毒Pembrolizumab运用于实际上MMR缺少的任何三组织学后， Pembrolizumab被运用于治疗DNA错配大修（mismatch repair，MMR）和/或微卫星不比较稳定性（microsatellite instability，MSI）的mCRPC患儿[12]。在一项归属于23名mCRPC患儿的Ib期试验之前之前，单药适用Pembrolizumab的总体加重率为13％（n=3），9名患儿（39％）病情比较稳定。这些更进一步数据促成了KEYNOTE-199详细量化（NCT02787005）的开展，该详细量化归属于的患儿为具可测量软三组织溃疡的mCRPC患儿和仅突头移往的患儿，2019年列入的之前期辨别得出结论Pembrolizumab看出出促活性和一定的恶性肿瘤症控制率，兼容性可接纳，有希望辨别到患儿OS受益[13]。除PD-1促病毒外，PD-L1促病毒也是目此前的详细量化热点。详细量化mCRPC患儿的载体PD-L1的人源化免疫球蛋白Atezolizumab协同恩杂鲁胺对比单药恩杂鲁胺的III期试验之前也刚刚透过之前（IMbassador250，NCT03016312）。

3.3 PARP促病毒

在实际上DNA大修缺少的细胞膜之前，抑制反应器苷酸腺苷二磷酸反应器糖一氧化氮（poly adenosine diphosphate–ribose polymerase，PARP）可以对敌细胞膜。对传统治疗不敏感的mCRPC患儿适用PARP促病毒伊娃埃利（Olaparib）治疗上有较更高的中间体率，相比之下是在具DNA大修缺少的患儿亚群之前。在这项详细量化之前，实际上DNA大修基因序列纯合子缺少、沾染等位基因序列或两者外有的患儿之前88%对伊娃埃利有中间体，DNA大修基因序列包括BRCA1/2、ATM、Fanconi心微血管恶性肿瘤症基因序列和CHEK2。实质性比较实际上BRCA1/2与ATM等位基因序列的mCRPC患儿对伊娃埃利的中间体，相比具ATM等位基因序列的患儿，略带BRCA1/2等位基因序列的mCRPC患儿接纳伊娃埃利治疗后PSA中间体更好，PFS极短，ATM等位基因序列型mCRPC患儿则需要要实质性尝试其他有效性[14]。伊娃埃利协同阿比特龙是种对比单药阿比特龙是种在mCRPC患儿之前的PROPEL III期乳恶性肿瘤之前（NCT01972217）目此前早已开启，入三组患儿按照1：1的数目随机入三组伊娃埃利协同阿比特龙是种或者单药阿比特龙是种三组，主要详细量化终点为PFS，次要终点为至先此前治疗的等待时间或者遇害[15]。评估Pembrolizumab协同伊娃埃利在尚未接纳维兰他赛治疗的mCRPC患儿之前兼容性的试验之前仍在透过之前（NCT02861573）。此外，其他几种PARP促病毒Rucaparib（TRITON3, NCT02975934）、Niraparib（NCT02854436）和talazoparib（NCT03148795）在DNA大修缺少的mCRPC患儿的兼容性及也刚刚评估之前。

4 其他

mCRPC患儿之前突移往起因数目更将近90％，突移往的管理者对于预防突头方面重大事件至关重要。双膦酸盐并不需要被吸收到突头外层，并通过影响挟突细胞膜作用于、细胞膜存活和细胞膜突架流体动力学抑制挟突细胞膜活性，降较低突方面重大事件起因风险。反应器变异kB底物（receptor activator of nuclear factor kB ligand，RANKL）的复合物促病毒是挟突细胞膜表达的RANK相辅相成细胞膜变异，是维持突头完了整性的关键讯号分子。Denosumab是针对RANKL的促病毒，在预防突方面重大事件以及延期首次突方面重大事件的等待时间特别被声称优于氟来膦酸。放射性元素223发射出的α粒子可导致细胞膜DNA重击。ALSYMPCA试验之前看出，与双盲相比，接纳放射性元素223治疗的mCRPC患儿的生存环境期有所强化（之前位OS 14.0个同年 vs 11.2个同年，HR=0.70，95％CI：0.55~0.88，P=0.002 ）。基于此结果放射性元素223获得许可运用于忧郁症mCRPC但无内脏移往的患儿。

5 总结

在无论如何的几年之前，包括阿帕鲁胺在内的数种制药通过快速反应器准运用于中叶恶性肿瘤的治疗，但是关于最佳施用顺序和三再次组合方针以及交错促药性如何还需要实质性探究。此外，仔细观察受控恶性肿瘤症的程序在并尽早确定实质性或冠心病相当重要，队内治疗不甘心后，先此前可选取的治疗促生素包括新型皮质醇治疗或者新的乳恶性肿瘤之前等需要实质性根据概要并相辅相成患儿的一般情况、先此前的治疗和临床中间体、预期寿命、与世隔绝质量等透过综合评估。随着治疗选取的降低，迫切需要要对治疗选取透过优化并更好地了解当此前促生素的选取方针。在无论如何的等待时间、无论如何的患儿之前确定无论如何的治疗方法是中叶恶性肿瘤治疗的仅次于挑战。针对不同促生素透过头对头的详细量化、评估不同促生素三再次组合的兼容性和的此前瞻性随机乳恶性肿瘤之前并不需要帮助我们选取最佳治疗方针。细胞膜的表型基本特征及生物学标识的深入详细量化有助于个体化方案的制定，以指导治疗决策，强化临床预后。

请注意

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叶定伟

泌尿系统MDT首席专家。复旦大学详细量化所所长、之前国促恶性肿瘤协都会泌尿系统专业委员长都会副主委长、之前国临床学都会恶性肿瘤署长都会副主委长、之前国临床学都会尿路上皮恶性肿瘤署长都会常委委员长、之前国临床学都会肾衰竭署长都会常委委员长和病原体治疗署长都会常委委员长、之前国临床学都会常务理事、之前国促恶性肿瘤协都会大家族遗传性协作三组常委委员长、NCCN肾衰竭诊治概要之前国版编写三组副三组长、NCCN恶性肿瘤和膀胱恶性肿瘤亚洲诊治共识署长都会委员长、浦东新区主治医师协都会泌尿系统外科主治医师分都会副都会长、国科金北京市更高级人民法院专家、亚太恶性肿瘤学都会（APPS）继续执行委员长、亚太冷冻外科学都会副都会长。

主持国内外级、省部级科研人员基金50余项。出版博士论文476篇（SCI 239篇）。主编/主译专著9本，专利权10项。筹组该协会/国内外多之前心临床实验和详细量化30余项。以第一完了获得浦东新区特等奖特别奖、教育部科技成果特别奖、浦东新区医学科技奖特别奖、之前华诺贝尔二等奖，2012年获得国内外特等奖特别奖（第三完了）。获得国内外卫计委有突出贡献之前青年专家、吴阶平泌尿系统外科诺贝尔、浦东新区麾下人才、浦东新区医学麾下人才、浦东新区优秀学科党委书记、全国生存环境环境卫生计生系统先进工作者称号，享受国务院政府特殊津贴。